Se puede, siempre y cuando el juego no "lea" los archivos que tienes en las demás unidades (los pendrives de 2 GB)...
En peras y manzanas lo que hace realmente la instalación es acomodar los archivos en el disco duro para que el juego los lea desde la carpeta de instalación... Por lo tanto, si abres el juego desde un pendrive, se enfocará directamente en ese y empezará a leer desde ahi, ignorando a los demás... Si el juego no es muy exigente (no lo he instalado), entonces no requerirá necesariamente estar instalado en el disco duro para poder iniciar...
Si es como la mayoría de los juegos comerciales (como aquellos que piden disco al iniciar), lo que puedes hacer es conseguir un exe modificado (o crack) para que arranque directamente leyendo desde la carpeta del juego sin importar su ubicación (en este caso, toda la carpeta del juego o la mayoría la pondrías en el Pendrive de 16 gb).
Como veo, solo te faltan alrededor de 600 megas para almacenar por completo el juego, por lo tanto podrías usar todo el pendrive de 16 GB y una pequeña parte del de 2 GB.
Si todo esto lo haces para poder jugar en cualquier PC... Pues suerte... Algunos juegos requieren estar dados de alta en el registro de Windows.